仿制藥數據風(fēng)波背后

趙霖表示，不能僅憑試驗數據一致，就認定為數據造假。例如出現問(wèn)題的瑞舒伐他汀鈣片，其臨床試驗并不復雜，進(jìn)行常規操作就能獲得有效數據，通過(guò)藥物評審也并不算特別難，“企業(yè)沒(méi)必要數據造假過(guò)評”。

另一位熟悉藥品評審流程的資深專(zhuān)家對《中國新聞周刊》指出，BE試驗原始數據與最終審評報告中呈現的數據會(huì )有所不同。前者是在臨床試驗中采集到的未經(jīng)處理的數據。例如，受試者的血樣分析結果、藥物濃度變化曲線(xiàn)、各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數據等。之后，藥企會(huì )將數據初步整理提交給藥監部門(mén)。國家藥監局審評中心的工作人員需將數據進(jìn)一步整理、分析和統計，形成最終的報告數據。這些數據一般會(huì )以表格、圖表或文字形式呈現。因此，工作人員在后續審評報告的編輯過(guò)程中，不排除會(huì )在粘貼數據時(shí)出現錯誤。

按照評審流程，仿制藥企業(yè)提交一致性評價(jià)申請后，國家藥監局藥品核查中心會(huì )首先核查數據的真實(shí)性、完整性與可靠性，再由國家藥監局藥品審評中心結合這些數據進(jìn)行技術(shù)審評，確保仿制藥在吸收速度和程度上與原研藥無(wú)顯著(zhù)差異，并形成技術(shù)審評意見(jiàn)，這份意見(jiàn)將對仿制藥能否通過(guò)一致性評價(jià)（簡(jiǎn)稱(chēng)“過(guò)評”）起到關(guān)鍵作用。而最終的審評結果，則由國家藥監局綜合技術(shù)審評意見(jiàn)、現場(chǎng)檢查結果等多方面因素作出。此外，由于成本原因，藥監部門(mén)對生物等效性試驗結果一般不會(huì )進(jìn)行復核驗證，也就是說(shuō)，不會(huì )再做一次BE實(shí)驗。

數據核查是評判仿制藥療效與質(zhì)量的第一步，但有專(zhuān)家發(fā)現，現實(shí)中，數據核查這一環(huán)節存在“一定可操作空間”。

一位熟悉一致性評價(jià)“套路”的醫藥行業(yè)人士對《中國新聞周刊》透露，理論上來(lái)說(shuō)，如果國家藥監局的核查專(zhuān)家發(fā)現，企業(yè)提交的臨床試驗數據與醫院提供的原始病例報告“有任何不一致的地方”，“比如某個(gè)數據被修改了”，都應對數據的真實(shí)性存疑。實(shí)際上，在核查中遇到這種情況，出于對臨床試驗復雜性與不可控性的種種考量，有時(shí)核查人員仍會(huì )“松手”。他分析，一方面是國家雖然出臺了一定的核查標準，但還不夠細化，落地過(guò)程中容易被鉆空子；另一方面，國家針對數據造假的實(shí)際懲罰力度明顯不夠，違法成本過(guò)低，這使得一些企業(yè)敢于鋌而走險。

實(shí)際上，早在2015年7月22日，中國藥品監管部門(mén)就曾重拳出擊，開(kāi)展過(guò)一次大規模的藥品核查行動(dòng)，核查重點(diǎn)是藥品臨床試驗數據造假行為，也包括仿制藥所涉及的生物等效性試驗，這就是影響深遠的“722藥品核查風(fēng)暴”。 中國醫藥企業(yè)管理協(xié)會(huì )新藥研發(fā)與注冊專(zhuān)委會(huì )執行主任、同寫(xiě)意論壇發(fā)起人程增江對《中國新聞周刊》表示，“722”的處罰相當嚴厲，讓造假者心有余悸。此后，無(wú)論是新藥還是仿制藥研發(fā)生產(chǎn)，臨床試驗中所用的關(guān)鍵分析儀器都普遍增加了數據追蹤系統，如果有修改或刪除數據行為，都會(huì )被記錄在系統中。

“2015年之后，我國出臺了一系列臨床試驗數據自查核查標準和政策，比如不能編造或修改受試者信息、數據庫與原始數據的一致性等，有一段時(shí)間對藥品的數據核查與審批非常嚴格，但后來(lái)慢慢有了松動(dòng)?！鼻笆鲠t藥行業(yè)人士說(shuō)。

在一致性評價(jià)過(guò)程中，一類(lèi)是企業(yè)自己組織生物等效性試驗，更常見(jiàn)的情況是由企業(yè)委托第三方機構，即合同研究組織（CRO）來(lái)進(jìn)行藥物的臨床試驗、數據收集和分析工作。蔡緒柳是第三方稽查公司經(jīng)緯傳奇創(chuàng )始人，該公司主要負責對各種臨床試驗項目進(jìn)行稽查，以確保臨床試驗數據的真實(shí)、完整、可靠。蔡緒柳對《中國新聞周刊》說(shuō)，近年來(lái)，一些藥企會(huì )要求CRO保證試驗結果能“過(guò)評”，也就是“包過(guò)”，這種壓力下，CRO為了拿到和交付項目，可能會(huì )傾向于通過(guò)數據造假來(lái)達成甲方的要求，“比如，如果真實(shí)數據不太理想，就會(huì )抄其他同類(lèi)藥物試驗的數據，這樣表面看起來(lái)也相對科學(xué)”。

蔡緒柳還指出,臨床試驗專(zhuān)業(yè)人才匱乏也會(huì )影響到試驗數據的準確性與可靠性。經(jīng)過(guò)十幾年對數百家醫院的大樣本稽查，他估算過(guò)，在中國478萬(wàn)多執業(yè)醫生中，實(shí)際在做藥物臨床試驗工作的醫生只有20萬(wàn)左右，而這20萬(wàn)人中，每位醫生真正花在臨床試驗上的時(shí)間“可能不到5%”。實(shí)際上，絕大多數臨床試驗，包括生物等效性試驗，主要依靠臨床監查員、臨床協(xié)調員來(lái)操作，但這些人在專(zhuān)業(yè)性上和醫生相比差距很大，他們中多數并不具備醫學(xué)知識，很多來(lái)自藥學(xué)、酒店管理、市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)等專(zhuān)業(yè)，“甚至一些人的醫學(xué)專(zhuān)業(yè)程度還不如醫藥代表”。

在蔡緒柳看來(lái)，不管對創(chuàng )新藥還是仿制藥而言，臨床試驗數據都是“一件最大的事兒”，臨床試驗數據是驗證藥物有效性、安全性的金標準，也是循證醫學(xué)的證據來(lái)源，臨床試驗數據是醫藥行業(yè)的根基，“只要有一丁點(diǎn)造假，就會(huì )嚴重地影響到整個(gè)社會(huì )的用藥安全”。

變更輔料是“非常大的風(fēng)險點(diǎn)”

1月21日，針對醫生反映臨床中發(fā)現的仿制藥療效不佳等現象，國家醫保局相關(guān)負責人帶隊調研。在國家醫保局附上的交流提綱中，提到要收集“有統計學(xué)意義、病例信息可追溯的案例”。

實(shí)際上，多數情況下，讓臨床醫生主動(dòng)去發(fā)起具有統計學(xué)意義的藥物臨床研究“是不現實(shí)的”，一位不愿具名的藥品政策專(zhuān)家對《中國新聞周刊》說(shuō)。他認為，醫生在臨床一線(xiàn)接觸到的個(gè)體案例也有一定參考意義，特別是如果多位醫生提出相似的反饋，應該引起有關(guān)部門(mén)的重視。

此前，上海多位三甲醫院醫生在《關(guān)于在藥品集采背景下如何能夠用到療效好的藥物》的提案中指出，有些通過(guò)一致性評價(jià)的仿制藥在療效上存在差異。還有一些醫藥界人士反映，部分企業(yè)將通過(guò)一致性評價(jià)的藥品輔料更換為價(jià)格更低的輔料，報給省級藥監局備案即可，且不需要重新做生物等效性試驗。

王楠曾先后在多個(gè)仿制藥、創(chuàng )新藥大廠(chǎng)做過(guò)醫藥代表，和一線(xiàn)醫生接觸頻繁。她觀(guān)察到，近幾年，對一些通過(guò)了一致性評價(jià)的仿制藥，臨床醫生也并不信任，醫生有時(shí)自己會(huì )先觀(guān)察一下臨床上的反饋，如果在療效和安全性上沒(méi)有太大問(wèn)題，“才敢放開(kāi)去用”。此外，一些醫生還發(fā)現，同一個(gè)廠(chǎng)家的同一款仿制藥在進(jìn)入集采前后，臨床上反饋的不良反應率有差別，“進(jìn)入集采后的不良反應事件會(huì )增加，我們作為醫藥代表收到了大量類(lèi)似的反饋，但這也未必完全代表著(zhù)質(zhì)量的降低，畢竟進(jìn)入集采后藥品價(jià)格降低，用的患者多了，不良反應的例數也可能增加”。

過(guò)去，國內不要求仿制藥在上市前必須通過(guò)與原研藥對標的一致性評價(jià)，2013年起，國內開(kāi)始“補課”，啟動(dòng)存量仿制藥的一致性評價(jià)改革，分批進(jìn)行。仿制藥企業(yè)過(guò)評并不容易，為了獲得真實(shí)而有效的結果，經(jīng)常要重復多次生物等效性試驗。

近年來(lái)，仿制藥過(guò)評開(kāi)始明顯加速。根據國家藥監局發(fā)布的《2023年度藥品審評報告》，2017年至2023年，我國通過(guò)一致性評價(jià)的仿制藥品種數量呈現波動(dòng)上升趨勢，從2017年的17件增加至2023年的915件。2020年，一致性評價(jià)的范圍從傳統的口服片劑拓展至普通注射劑。截至2023年底，國內通過(guò)一致性評價(jià)的品種已累計超過(guò)8000個(gè)批準文號，涉及企業(yè)超過(guò)1000家。

但仿制藥市場(chǎng)快速發(fā)展的同時(shí)也潛藏著(zhù)隱憂(yōu)。前述藥品政策專(zhuān)家指出，部分仿制藥企業(yè)為了通過(guò)一致性評價(jià)，在做生物等效性試驗時(shí)會(huì )盡可能貼近原研藥所用的輔料及其整個(gè)工藝流程，一旦過(guò)評，一些藥企出于利潤考慮，可能會(huì )在實(shí)際生產(chǎn)中變更輔料和工藝。實(shí)際上，即使藥物成分一致，輔料、生產(chǎn)工藝的不同都會(huì )影響到藥物的質(zhì)量與療效，這就是長(cháng)期被醫藥行業(yè)詬病的一致性評價(jià)淪為一次性評價(jià)。

“簡(jiǎn)言之，一致性評價(jià)只對小批量的樣品負責，不能代表藥品的真實(shí)生產(chǎn)狀況，這種過(guò)評的意義是有限的?！鼻笆鏊幤氛邔?zhuān)家說(shuō)。

程增江表示，在一致性評價(jià)啟動(dòng)之初，各企業(yè)都嚴格按照高標準進(jìn)行評審，使用優(yōu)質(zhì)的原料、輔料、包裝材料、工藝和設備，盡可能做到與原研產(chǎn)品一致。然而，企業(yè)為了以最低價(jià)格中標，或在中標后維持生產(chǎn)，只能不斷壓縮成本。這種情況可能導致原輔料和工藝頻繁變更，進(jìn)而帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險和療效隱患?！氨M管藥監機構能夠通過(guò)不斷抽查來(lái)監督藥品質(zhì)量，但作為生物等效性試驗卻只能是‘一次性評價(jià)’，無(wú)法動(dòng)態(tài)監測。一致性評價(jià)整體實(shí)施的時(shí)間尚短，涉及的品種眾多，保障藥品質(zhì)量和療效不能僅依賴(lài)藥監機構的抽查監管，而是需要全社會(huì )的共同努力?！彼f(shuō)。

秦宇是一所高校的藥學(xué)院教授，他告訴《中國新聞周刊》，更換輔料在藥品生產(chǎn)中比較常見(jiàn)。變更輔料后，一般不要求藥企重新做生物等效性試驗，除非是重大的變更，但企業(yè)通常會(huì )盡量避免這一情況，因為試驗成本昂貴，通常需要投入上百萬(wàn)元?！耙呀?jīng)通過(guò)一致性評價(jià)的仿制藥品中，有多少家企業(yè)申請變更了處方工藝，雖然能在國家藥監局官網(wǎng)上查到對應信息，但目前缺乏一個(gè)明確的統計口徑對外公布?！?

多位專(zhuān)家指出，變更輔料是一個(gè)“非常大的風(fēng)險點(diǎn)”。我國的藥品生產(chǎn)和流通實(shí)行屬地化監管，輔料、工藝等變更的管理權限主要在地方藥監部門(mén)，而藥企一般都是地方的納稅大戶(hù)，難免涉及地方保護，所以當它們申請變更時(shí)，當地政府大都會(huì )“通過(guò)”?！昂芏嗨幤蠛彤數氐恼P(guān)系都是非常好的，從批地到各種優(yōu)惠政策，藥企總能拿到各種審批文件?！蓖蹰f(shuō)。前述藥品政策專(zhuān)家還注意到，國家當前在進(jìn)一步強化將藥物監管權下放到地方，這進(jìn)一步引發(fā)了他對未來(lái)藥品質(zhì)量的擔憂(yōu)。

他分析，圍繞一致性評價(jià)的種種挑戰，背后有一個(gè)重要的邏輯前提：在國內以備案制為核心的藥品監管體系下，藥品的質(zhì)量高度依賴(lài)企業(yè)的誠信自律?！盁o(wú)論是CRO機構、進(jìn)行臨床試驗的醫療機構還是藥企變更工藝，都采用備案制”，備案制改革原本是為了和國際監管體系接軌，以提高審批效率，但這一制度運行順暢的先決條件是健全的法律與監管體系，尤其是有強有力的懲罰政策與較高的違法成本，就像印度知名的仿制藥巨頭蘭伯西制藥公司，因被美國食品藥品監督管理局（FDA）發(fā)現系統性數據造假而最終走向破產(chǎn)。

“否則，就會(huì )放大企業(yè)負責人的道德風(fēng)險,現在中國的問(wèn)題是監管資源不夠、監管能力不足，部分藥企和CRO又缺乏足夠的誠信自律，再加上集采低價(jià)競爭帶來(lái)的壓力，讓一些企業(yè)在利潤空間很有限的情況下采取投機行為，引發(fā)仿制藥質(zhì)量下滑?！鼻笆鏊幤氛邔?zhuān)家說(shuō)。

何謂真正的一致性評價(jià)？“是企業(yè)不同批次的藥物療效始終如一地保持和原研藥等效，換言之，真正的藥品質(zhì)量應該強調的是體系質(zhì)量。在這個(gè)體系下所生產(chǎn)的每一片藥片都是值得信任的，第一片藥品和第十億片藥品的質(zhì)量沒(méi)有區別?！鼻笆鏊幤氛邔?zhuān)家說(shuō)。他進(jìn)一步強調，而要構建這樣一套可持續的全過(guò)程藥品質(zhì)量控制體系，是相當昂貴的，既包括硬件設施的建設與維護，也涉及軟件如管理人才的培養，“不是單純地用原料和制劑的工業(yè)成本就可以衡量”。

此外，一個(gè)良好的藥品質(zhì)量控制體系還需要足夠的信息公開(kāi)與透明。多位專(zhuān)家建議，針對公眾對仿制藥數據雷同的討論，國家藥監局不應僅僅用“編輯錯誤”來(lái)回應，最好能進(jìn)一步公開(kāi)這些仿制藥生物等效性試驗的原始臨床數據，“藥監平臺上過(guò)評藥物的原始數據一般可以保存五年，對其中一些藥物是可以復核的。這樣所有問(wèn)題公眾就一目了然?！?

（文中趙霖、王楠、秦宇為化名）

原標題：仿制藥數據風(fēng)波背后

編輯：陳璐 責編：廖異 審核：阮鵬程